由漢至唐，西域先後被柔然、突厥等游牧民族控制。唐朝興盛的時候，再次成為中國屬土。唐朝衰落之後，回紇人從漠北草原進入西域，回紇又譯做「維吾爾」。回紇人逐漸在西域綠洲定居，而且與當地的原居民融合，形成今日維吾爾族的祖先。回紇人定居西域綠洲的同時，中亞地區的伊斯蘭教勢力向東擴展，到達西域，於是逐漸取代佛教成為回紇人的信仰，因此，中原人將西域回紇人所信奉的伊斯蘭教稱為「回教」。回紇人定居西域之後，草原上的游牧民族仍然不斷入侵，先後有西遼、蒙古等游牧民族統治西域。在清朝初年，西域被蒙古準噶爾部統治，準噶爾首領與清朝長期爭奪西域以及中亞的控制權。最後在公元1757年，清乾隆皇帝徹底擊敗準噶爾，將西域納入清朝版圖。乾隆皇帝將這一片新征服的疆土，稱為「新疆」。1762年，清朝在伊犁設置「伊犁將軍」管轄新疆軍事政治。
19世紀中葉，俄國入侵中亞，新疆成為俄國侵佔的目標之一，清同治3年，1864年，俄國迫清朝簽訂「塔城條約」，割讓伊犁河西部大片土地給予俄國。同時，英國亦對新疆虎視眈眈，將勢力由印度仲展至喀什噶爾。1865年，中亞地區的宗教領袖阿古柏率領軍隊，攻入喀什，迅速佔據新疆天山以南的大部份城鎮。同時，俄國亦聲稱保護本國利益，出兵佔據伊犁。清朝在新疆地區，只剩下數個據點。阿古柏統治新疆南部6年，由於施政殘暴，大失人心。1875年，即光緒元年，左宗棠奉命督辦新疆事務，領兵收復新疆。兩年之後擊敗阿古柏政權，收復天山以南。1881年，經過冗長的談判，俄國軍隊亦撤出侵佔11年的伊犁，中國恢復對新疆的統治，1884年，光緒10年，清朝宣布設立新疆省，任命左宗棠部將劉錦棠為第一任新疆巡撫。
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